洌洲之会的坦诚相见后，压制了桓温多年的司马昱彻底妥协，他把桓温的三弟、右将军桓豁任命为监荆州、扬州之义城、雍州之京兆诸军事，领南蛮校尉，兼荆州刺史，假节；加桓温五弟、江州刺史桓冲监江州，荆州之江夏、随郡，豫州之汝南、西阳、新蔡、颍川六郡诸军事、南中郎将、江州刺史，领南蛮校尉，假节。司马昱的任命一方面是出于对桓豁和桓冲两人的秉性和能力的充分了解和信任，另一方面则是因为朝中自荀羡去世后，确实已经没有多少能够独当一面的方镇人才可以选择了。在重重的外部压力下，他已经把抵御外侮的希望完全寄托在桓氏家族身上了。
可是，当司马昱刚回到建康，那位已经病了一年、在位三年有余的晋哀帝司马丕却再也撑不住了。早在初升平五年（公元361年）五月，晋穆帝去世后，皇太后褚蒜子下令让司马丕登基。五月，司马丕登基后大赦天下，同时封弟弟司马奕为琅琊王。九月，立妃子司徒左长史王濛之女王穆之为皇后。司马丕一向喜欢长生不老之术，他经常按照道士传授的长生法进行辟谷和服丹药，兴宁二年（公元364年）三月八日，侍中高崧谏曰：“非万乘所宜。陛下此事，实日月之一食也。”哀帝不听，结果服药后药性大发而不能听政。崇德太后褚蒜子不得已又重新出来摄政。兴宁三年（公元365年）的正月初一，皇后王穆之去世。月底，司马丕因服药过多的后遗症发作，在太极殿的西堂去世了，时年二十五岁，死后谥号为哀，和王皇后并葬于安平陵。因晋哀帝司马丕没有后嗣，崇德太后褚蒜子下达诏令让琅琊王司马奕继承帝位。
在国遭大丧之际，朝中也就无人再提解救洛阳的事情。于是，在晋哀帝司马丕去世不足一个月后，洛阳就陷落了。兴宁三年（公元365年）七月，司马奕封司马昱为琅琊王，以司马昱的儿子司马曜为会稽王，并册立庾冰之女庾道怜为皇后。
桓温在兴宁三年（公元365年）春正月移镇姑孰后，觉得这是一个值得自己长期经营的据点。清代学者顾祖禹在其《读史方舆纪要》卷十九《南直》一中论述姑孰的军事地位时，说其：“控据江山，密迩畿邑。自上游来者，则梁山当其要害；自横江渡者，则采石扼其咽喉。金陵有事，姑孰为必争之地。东晋以后，尝谓京口为北府，历阳为西府，姑孰为南州。而南州关要，比二方为尤切，地势然也。”正是因为姑孰这种独特的地理位置优势，使得桓温特别的青睐这里，因为他现在的身份已经不仅是一方诸侯，更成为了能够把持朝政的权臣，姑孰作为都城建康西南的重要屏障，在此驻扎不仅可以扼守建康的咽喉部位，而且便于自己就近控制朝政，一旦朝中发生突然变化，自己就可以就近解决。为此，桓温在姑孰大兴土木，善加营制，他因为受到庾亮所营建的芜湖城的影响，他主导营建的姑孰城城廓大气、街道平直、规划整齐，而三十年前苏峻之乱后王导所营建的建康城则是制置迂曲，所以时人将王导营建的建康城与桓温营建的姑孰城相比，竟得出建康在城市规划建设上不如南州的结论。
兴宁三年（公元365年）六月戊子，使持节、都督益宁二州诸军事、镇西将军、益州刺史、建城公周抚也去世了。周抚自永和三年（公元347年）桓温灭蜀之后就一直镇守益州，至今已经十九年，如果再加上在灭蜀之前，他接替毌丘奥监巴东诸军事的十年左右，周氏在益州及其周边地区已经经营了将近三十年，可谓是根基深厚。不过，周抚的去世却临近的诸侯司马勋起了觊觎之心。
司马勋，字伟长，河内温县（今河南温县）人。建兴四年（公元316年）的时候，司马勋只有十几岁，前赵将领刘曜攻陷长安，晋愍帝司马邺投降汉赵，西晋灭亡，刘曜的部将武卫将军令狐泥收养司马勋为养子。司马勋成年后，熟悉射箭骑马，左右手皆可同时开弓射箭。咸和六年（公元331年），司马勋从关右地区南奔东晋，自称是大长秋司马恂的玄孙，冠军将军、济南惠王司马遂的曾孙，略阳太守司马瓘之子，于是东晋朝廷授任他为谒者仆射。
咸康二年（公元336年）十一月，朝廷下诏派时任建威将军的司马勋领兵安抚汉中地区，司马勋抵达汉中后，被成汉政权的汉王李寿打败。建元二年（公元344年）八月初七日，梁州刺史桓宣去世，当时征西将军庾翼镇守襄阳，便请求朝廷让司马勋代替桓宣担任梁州刺史，驻守西城。后来，司马勋退守武当。永和三年（公元347年），安西将军、荆州刺史桓温灭亡了成汉政权，益、梁二州故土重新纳入东晋版图，所以司马勋也就有机会移镇到原本的梁州治所汉中。
永和五年（公元349年）四月，后赵皇帝石虎去世，石虎诸子争位致使中原大乱。八月，后赵乐平王石苞谋划率领关右的兵众攻打邺城，石苞生性贪婪但无谋略，雍州的豪杰之士都知道他将一事无成，于是就合谋派人把他想攻打邺城的事情报告给东晋朝廷，司马勋因此率领兵众开赴雍州。永和五年（公元349年）九月，司马勋率军出骆谷，攻克后赵的长城戍，在悬钩设置营垒，距离长安只有二百里。司马勋派遣治中刘焕攻打长安，杀死京兆太守刘秀离，后又攻克贺城。于是关中地区的豪杰之士大多都杀死后赵的地方官员来响应司马勋。此时，司马勋共有三十多座营垒，五万兵众。石苞于是放弃攻打邺城的意图，派其部将麻秋、姚国等统领士兵抵抗司马勋。后赵皇帝石遵派车骑将军王朗率领二万精锐骑兵，以讨伐司马勋为名，顺势劫持了石苞并将之送到邺城。司马勋由于害怕王朗的精锐骑兵，不敢继续前进。十月，司马勋放弃悬钩，攻克宛城，杀死后赵南阳太守袁景，撤军回到梁州。永和七年（公元351年）正月，氐族人苻健自称三秦王，建立前秦政权。三月，当时张琚占据陇东，派使者召见司马勋。四月，司马勋率领步兵、骑兵三万人，从汉中进入秦川，在途经五丈原的时候遭遇苻健的阻击。司马勋经过多次的交战都失败了，只好退回南郑。当初，京兆人杜洪凭借自己是豪门而凌驾于张琚之上，张琚却凭借勇猛羞辱杜洪，杜洪知道司马勋顾忌张琚兵势，就劝司马勋说：“不杀张琚，关中就不会归国家所有。”司马勋于是假装请张琚宴会，在座上杀了他。张琚的弟弟跑到池阳，纠合兵力攻打司马勋，屡战不利，便向司马勋求和，司马勋于是回到梁州。当时虽然东晋收复成汉所占据的故土，但蜀地未稳，仍有数场叛乱发生，其中就包括自家的振威护军萧敬文在涪城发动的叛乱。萧敬文，又作萧敬，永和初曾跟随桓温征蜀，为征西督护、振威将军。永和三年（公元347年），萧敬文杀害征虏将军杨谦（亦作杨谨），攻陷涪城，然后得到了巴西，通于汉中，自号益州牧。桓温曾屡次发兵去征讨他，都没有取胜，有一次甚至派出了猛将邓遐与益州刺史周抚一同进攻，但也没能击败叛军。一直到了永和八年（公元352年）的八月，周抚在得到了桓温所派遣的司马勋的协助后，才成功地平定了萧敬文的叛乱，蜀地也从此得以安稳。
永和十年（公元354年）二月，桓温北伐，命司马勋从子午道出兵，一同攻打前秦。四月，桓温主力在蓝田县击败秦军并进据灞上，威胁长安，但却没有继续采取攻势，前秦丞相苻雄于是乘机抽空率领七千骑兵在子午道击败司马勋，逼他退兵驻扎在女娲堡。六月，司马勋与响应北伐的前凉将领王擢一同攻陷陈仓，但此时桓温因侧翼的桓冲被击溃，而且粮草也供应不上，已经不得已退兵了。苻雄于是集中力量进攻陈仓，将司马勋和王擢击败，司马勋逃奔汉中，王擢逃奔略阳。
后来，司马勋升任征虏将军、监关中军事，兼任西戎校尉，并获封通吉亭侯的爵位。司马勋为政暴虐残酷，治中、别驾以及州内的豪强大族，只要说话的时候稍不如意，就在座位上命令卫士将他们斩首示众，有时则亲自把他们射死。他辖下的梁州人士都对他的凶虐很忧虑。由于司马勋驻节的汉中地区地域狭小，并且紧邻前秦，而司马勋在与前秦的数次较量中均不能取胜，所以司马勋就有了占据蜀地、割据称王的想法。桓温早就听说了司马勋的种种暴行，然而，国难当头，桓温对此隐忍不发，一直以来对司马勋采取了怀柔和安抚的策略，还将他的儿子司马康任命为汉中太守。不过司马勋的狼子野心一旦已经形成，就没有那么容易收手的，只不过他因为有点忌惮身经百战的益州刺史周抚，所以才迟迟没有采取实质行动。当司马勋听说周抚去世的消息以后，同年十月，他决定起兵反叛朝廷。梁州别驾雍瑞、西戎司马隗粹恳切地劝谏司马勋，司马勋没有听从，把他们全都加以杀害。十一月，司马勋率兵攻入剑门关，自称为梁益二州牧、cd王。
司马勋进入剑门之后，立即发起了对涪城（四川省三台县境）的进攻。东晋涪城守将毌丘暐无力抵抗，弃城而逃。十一月十五日，司马勋的部队就将cd城内的周楚包围了起来。周楚，字元孙，是周抚的儿子，周访的孙子。他随父亲周抚入蜀，被拜为鹰扬将军、犍为（四川省彭山县东十里）太守。其父周抚死后，东晋朝廷即以周楚为监梁州、益州诸军事，假节。
得知司马勋叛乱的消息后，大司马桓温立即命令鹰扬将军、江夏相朱序为征讨都督，率军西上解救周楚。朱序，字次伦，其父朱焘，以才干被拜为西蛮校尉、益州刺史。当朱序的援军西上以后，cd的局势开始朝有利于政府军的方向转化。与此同时，荆州刺史桓豁派遣都护桓罴进攻汉中，直插司马勋的老巢。桓罴率军进入汉中以后，魏兴人毕钦举兵响应桓罴。
到第二年，即太和元年（公元366年）五月，周楚、朱序两军合力进击司马勋，并将叛军一举击破，朱序生擒了司马勋以及司马勋的儿子司马陇子、长史梁惮、司马金壹等人，一并将他们送交桓温，桓温命令将之全部斩杀，并将其头颅送到建康示众。
自此，持续半年多的司马勋之乱被平定。朱序因功被拜为征虏将军、封襄平子爵；周楚则进号为冠军将军。
可是，就在东晋刚刚平定司马勋的内乱之后的太和元年（公元366年）七月，前秦天王苻坚即命令辅国将军王猛、前将军杨安、扬武将军姚苌等人，率领两万军队越过武关南下，进攻东晋荆州北部边境的南乡郡（河南省南阳市淅川县）。八月，东晋荆州刺史桓豁率军北上防御，驻军新野，前秦军队闻讯后将汉水以北的居民掳掠了一万多户而去。到这一年的十二月，东晋南阳都护赵弘、赵亿等人又发动叛乱，将南阳太守桓澹赶跑，以南阳城投降了前燕，桓澹则逃往新野。前燕慕容恪命令驻守鲁阳的南中郎将赵盘率军进驻南阳，前燕势力第一次深入到了南阳盆地。如果前燕军队以南阳作为依托，就可以很轻松地南下进取襄阳了。于是，东晋与前燕就南阳的归属问题展开了激烈的争战。太和二年四月，前燕镇南将军、青州刺史慕容尘率军队南下，攻击襄阳以南的竟陵，东晋竟陵太守、习凿齿的舅舅罗崇凭借地利击退了慕容尘的进攻，一个月后，桓豁与罗崇合力一举攻下了南阳，东晋的降将赵亿仓皇北逃，前燕将领赵盘则往原住地鲁阳方面撤退，东晋军队跟踪追击，在南阳北部的稚城（河南省南阳市南召县东南），追上了败退中的赵盘，将其活捉，桓豁在南阳留下守军后就南还了。桓豁后因此功加监宁益二州军事。
自从洌洲之会后，已经把持了朝廷军事大权的桓温权势日重，俨然成了东晋王朝的中流砥柱。不过，虽然桓温好不容易令压制了自己二十多年的琅琊王兼丞相司马昱举手投降，但是新上任的皇帝司马奕对于大权在握的姑丈桓温却是颇有顾忌的，其时已经二十三岁的司马奕本身并没有什么大能耐，他抗衡桓温的策略只有一条，那就是重用外戚，主要就是庾冰的几个儿子。司马奕登基后册封了自己的王妃、庾冰的女儿庾道怜为皇后。虽然庾道怜于司马奕登基数月之后的太和元年（公元366年）五月就去世了，但庾希兄弟作为皇帝的外戚，依然受到司马奕的重用，庾希本人身为徐州、兖州刺史，掌握着京口的精锐部队，这支以北方流民为主的军队长期以来都是一股维护东晋朝局平衡的重要力量，在历次的荆、扬之争中始终站在中央一边。此外，庾希的四弟，参加过兰亭雅会的庾蕴为广州刺史，假节；同样参加过兰亭雅会的三弟庾友为东阳太守；五弟庾倩为太宰琅琊王司马昱长史；六弟庾邈为司马昱参军；七弟庾柔为散骑常侍。在司马奕登基后，人丁兴旺的庾冰一系似乎有恢复昔日荣耀的势头，因此，颇有政治头脑的桓温对此种政治发展趋势绝不会熟视无睹。
前燕在攻下洛阳后，抚军将军、下邳王慕容厉在太和二年（公元367年）率军进攻东晋的兖州地区，他先围困梁父（在山东泰安市南一百十里、新泰县西四十里），切断了山涧之水，东晋泰山太守诸葛攸被迫逃往邹山（在山东邹县东南二十里）。接着，慕容厉相继攻下了高平（山东省巨野县）、鲁（山东省曲阜市）等山东西南部好几个郡县，并在此设置郡县守令。
于是，桓温以高平和鲁郡的失守为借口开始做文章，朝廷被迫将庾希免职。庾冰在世的时候，郭璞曾经给庾冰占卜后说：“子孙必有大祸。只有用三阳才能留下后代。”这句预言在庾氏家族中人人皆知，因此，庾希在接任徐州刺史之后，就请求将治所转移到山阳（江苏省淮安县），以弟弟庾友为东阳太守，并将家安置在了暨阳（在今江苏江阴县东），凑够了三阳之数，然而，此时他又被免官，三阳当中就少了一阳。国舅庾希被免官之后，朝廷又很快任命他为护军将军了，但庾希对于自己被免职一事耿耿于怀，他怒而辞让不受。而且，庾希在被免官之时，将北中郎将仓库（即北府）中的大量军用物资盗取出来自用，就在庾希推辞的过程中，桓温暗示有关部门要弹劾庾希盗取军用物资的行为，朝廷只好作罢，庾希其后也寄住在了暨阳。
太和二年（公元367年）九月，东晋朝廷以郗鉴长子郗愔为都督徐州、兖州、青州、幽州、扬州之晋陵诸军事，徐州、兖州二州刺史，镇京口。王羲之的儿子王徽之听说自己的舅舅郗愔被任命为这朝廷视为拱璧的二州的刺史之后，便前去祝贺。然而，当王徽之到了郗愔家中后，嘴里却只是反复吟咏“应变将略，非其所长”这句话，郗愔的次子郗融在听了之后觉得满不是滋味，他对弟弟郗超说：“父亲今天拜官，王徽之言语不逊，得让他接受个教训。”深知自己父亲的郗超则打圆场安慰哥哥说：“这句话是陈寿对诸葛亮的评价，人家将父亲比作是诸葛武侯，你还有什么可说的呢！”
至于善于识人的桓温，他对于朝廷由一向以“冲退”著称的郗愔来担任这一重要位置当然会觉得所托非人，然而，因为郗愔与司马昱一样，也是人畜无害的角色，所以也不特别的抗拒。