永和五年（公元349年）八月，褚裒北伐失败后，驻守在长安的石赵帝国乐平王石苞也阴谋起兵推翻石遵。石苞的左长史石光、司马曹曜等众幕僚苦苦劝谏，惹得石苞大怒，一连诛杀了一百多人。石苞这一大规模的杀戮幕僚的行径，不仅是自剪羽翼，而且让一个本来是密谋的行为公开化了。关中豪杰知道石苞性格贪婪而又缺乏智谋，此举断然难以成功，为了自保，大家纷纷向东晋派出使节，请求投降。桓温在苦等朝廷命令不至的情况下，直接命令梁州刺史司马勋率众向长安进发。
司马勋，字伟长，是司马懿的侄儿司马遂的曾孙。长安陷落、晋愍帝被俘之后，刘曜将领令狐泥将其收为养子，当时，司马勋才十多岁，长大之后，他武艺高强，能在马上左右驰射。在刘曜被石勒所灭之后的咸和六年，司马勋辗转回到了江南，自陈自己的家世，论辈份是当时的皇上晋成帝的堂叔。于是，被拜为谒者仆射，掌管朝廷礼仪。庾翼镇守襄阳之后，由于司马勋熟悉北方情况，加之本人有勇猛的名声，因此庾翼请求朝廷让其接替桓宣担任梁州刺史。开始的时候，司马勋以西城（陕西省安康）为治所，后来，又退守到了武当。
永和五年（公元349年）九月，接到桓温命令的司马勋率兵穿过骆谷（陕西省周至县南），击破石赵帝国在骆谷北口的长城戍，在骆谷北口的悬钩建立起了大本营，此地距离长安二百里。这是东晋军队自永嘉丧乱后第一次踏上关中土地。与此同时，已经归顺东晋朝廷的仇池公杨初也发兵配合司马勋的进攻，攻陷了石赵的西城。
司马勋派遣治中刘涣率部向长安进击，斩杀了石赵京兆太守刘秀离，并攻下了贺城。关中豪杰听说东晋军队到来，纷纷斩杀所在的郡守县令，响应司马勋，各处建立营寨共计三十多个，听命于司马勋的部众就达五万多人。
司马勋的到来，打乱了石苞进攻邺城、与石遵争夺天下的计划，他只好命令部将麻秋、姚国等人率兵抵抗司马勋。而司马勋的到来同样也给石赵帝国皇帝石遵带来了一次剪除石苞的机会，他派遣车骑将军王朗率领二万精锐骑兵，对外声称是帮助石苞讨伐司马勋，而等到这支精锐部队来到长安以后，王朗即行宣布解除石苞的职务，将石苞送回到了邺城。
王朗接替石苞之后继续与司马勋相持，司马勋因自身兵力不足，所以不敢贸然向长安发起进攻。永和五年（公元349年）十月，司马勋率军从长安南撤，东出武关，进入南阳盆地，攻陷了宛城，杀了石赵帝国南阳太守袁景，然后退回到梁州驻地。
石遵在兵发李城的时候，曾经对石闵承诺过，如果事成将立石闵为皇太子。石遵无子，是石闵的养叔，立石闵为太子，也并非不可能。但是，当石遵兵不血刃顺利入主邺城之后，却食言而肥，册立了已经死去的石斌的儿子石衍为皇太子，这让石闵老大不快。不过，由于石闵屡立战功，骁勇善战，为了安抚石闵，石遵授予其都督中外诸军事一职。而石闵则自以为功高盖世，他想要的不仅是掌管全国的军队，而且还要专擅朝政。石闵野心的暴露使得石遵心生猜忌，逐渐对其失去了信任。
在这种情况下，石闵转而开始培植效忠于自己的力量。他成为都督之后，为了树立私恩，奏请将殿中的将士以及原高力卫队共计一万多人，全部进封为殿中员外将军，赐爵关外侯，并将石虎原来宫中的宫女赏赐给大家，以笼络众人。
石遵以为这是石闵正常的履职行为，因此并没有怀疑他的居心。对于石闵上报来的名单和战功，石遵逐一进行审查，并在每人的后面批注各人的优缺点，有的按照石闵上报材料批准了，有的则没有同意，因而令众人十分怨恨。中书令孟准、左卫将军王鸾发现了这种苗头，他们一起向石遵建议，要逐渐削弱石闵的兵权，以防不测，石遵听从了他俩的建议，稍稍剥夺了一下石闵的兵权。这就使得石闵怒形于色，口出怨言，孟准等人接着又劝说石遵趁早将其诛杀。
永和五年（公元349年）十一月，就在东晋的梁州刺史司马勋带兵离开石赵帝国国境不久，石遵开始把诛杀石闵的计划纳入了议事日程。他将义阳王石鉴、乐平王石苞、汝阴王石琨、淮南王石昭等兄弟或者宗室大臣招入宫中，在母亲郑樱桃的面前共同讨论处理石闵事宜。石遵开口先说：“石闵叛逆之形已经十分明显，如今将其诛杀，大家有何意见呢？”石鉴等人看到皇帝这样说，也都齐声附和。然而，此时的郑太后却提出了反对意见，她说：“你从李城起兵的时候，如果没有棘奴（石闵的乳名），怎能有今天？！棘奴现在是稍微骄纵了些，你也不能因此说杀就杀！”
郑太后的一句话，让石遵的策划无疾而终。
然而，石虎的第三子，太傅、义阳王石鉴想借石闵之手除掉石遵，因此，在他出宫之后，立即派遣宦官杨环飞马向石闵告密。石闵听说石遵的这一阴谋后立即采取行动，他劫持了李农和右卫将军王基，然后命令将军苏彦、周成率领三千甲士入宫，将石遵在金雀台如意观上抓获。
石闵将石遵诛杀于琨华殿，接着，又诛杀了太后郑樱桃、张皇后及太子石衍、上光禄大夫张斐、中书令孟准、左卫将军王鸾等人。
石遵被杀之后，石鉴如愿以偿地继位为帝，他任命石闵为大将军，封武德王；李农为大司马，与石闵共同录尚书事。任命郎闿为司空，秦州刺史刘群为尚书左仆射，侍中卢谌为中书监。
此时，看到冀州大乱，秦州、雍州的流民纷纷扶老携幼准备回到关中故土，而枋头是流民西去的必由之路，于是，大家共同推举蒲洪为主，部众达到十余万人。蒲洪的三子蒲健本在邺城，他也闯关出城，投奔父亲，石鉴担心蒲洪在眼皮底下作乱，就任命其为都督关中诸军事、征西大将军、雍州牧、兼秦州刺史。蒲洪却一直迟迟不肯离开枋头西进，他打算观衅而动，趁机灭掉石赵帝国。
石鉴本想利用石闵除掉石遵后再借机诛杀石闵。因此，在其继位后不久永和五年（公元349年）十一月，就秘密命令乐平王石苞、中书令李松、殿中将军张才趁夜攻击琨华殿，试图将据守在此的石闵、李农等人一并除掉。然而，石苞等人的这次偷袭行动并没有成功，邺城皇宫内一片大乱。石鉴担心引火烧身，就佯装并不知情，当夜命人将李松、张才诛杀于西中华门，并将知道内幕的乐平王石苞杀死灭口。
此时，石虎之子、新兴王石祗正驻守在襄国。石闵、李农等人的行为让石祗心生不满，他联合滠头的姚弋仲和枋头的蒲洪等人，向天下发出讨伐石闵、李农的檄文，约定一起进攻邺城。石鉴命令汝阴王石琨为大都督，与张举、侍中呼延盛率领步骑七万分头讨伐石祗等人。
邺城外围的战斗还在激烈进行之中，而邺城城内的谋杀又接踵而至。就在汝阴王石琨等人率兵四处平定叛乱之后，邺城城内的中领军石成、侍中石启、前任河东太守石晖又密谋诛杀石闵和李农二人，被二人发现，将其全部诛杀。紧接着，龙骧将军孙伏都、刘铢等人又率领三千羯族武士在胡天殿埋伏，打算诛杀石闵、李农二人。
石鉴在局势尚不明了的情况下，不愿被孙伏都等人劫持，立即派人飞马前去招石闵、李农二人入宫中，让他们去讨伐孙伏都。石闵、李农二人率军从皇宫出击，一路往南杀去，当即击斩了孙伏都等人。杀掉孙伏都等人之后，石闵李农二人担心石鉴再次捣乱，于是，派尚书王简、少府王郁率领数千士兵，将石鉴软禁在御龙观内，所有饮食、物品均从殿下用绳子吊到观上，切断了石鉴与外界的联络。
由于孙伏都和刘铢率领的三千叛军全部是羯族武士，因此，石闵下令：“城内外六夷（各少数民族）胆敢手持兵器者，杀无赦！”石闵的这一命令让所有的胡人担心即将大祸临头，纷纷杀出城门，或者翻城而逃，人数不可胜数。
在这种情况下，石闵再次下令：“近日，孙伏都、刘铢二人谋反，党羽全部伏法，而守法的良民没有一人参与。从今往后，与政府一心的，就留在城内；不一心的，随心所欲，听任你们去哪里，目前已经下令邺城城门不再禁止出入。”听到这一命令，邺城周围百里之内的汉人都纷纷入城，而城内的胡人则蜂拥出城，进出的人群竟然堵塞了城门。看到这个混乱的场面，身为汉人的石闵意识到胡人绝不会为己所用，留下他们终究是个祸根。于是，他下令全国：“凡是斩杀一个胡人并将人头送到凤阳门前的，文官进位三等，武官一律拜为牙门将。”此令一下，原本敞开的邺城城门突然紧闭，霎时间，刚才还熙熙攘攘出城、堵塞城门的胡人立即面临了灭顶之灾，一日之内，送到凤阳门前的胡人人头就有数万之多。
除了下达杀胡令、发动全体汉人诛杀胡人外，石闵还亲自率领军队，诛杀手无寸铁的匈奴族和羯族平民，不管贵贱，不分老幼，不论男女，全部斩杀。邺城成了人间地狱，最后死亡人数高达二十万之众，人头送往凤阳门，而尸体则堆积在邺城城外，为野狗、豺狼吞噬；听命于石闵政权的地方官员、军队将领接到此令，也纷纷向胡羯族平民或者部队中的胡羯族将士下手，在空前恐怖的气氛下，鼻子高、胡须多的汉人，也有一半多被疯狂的人们所滥杀。这就是后世颇具争议的“杀胡令”。
晋穆帝永和六年（公元350年）正月，石闵想彻底消除石氏影响，以谶文中有“继赵李”的字样为托辞，便更改国号为卫，改姓李氏，实行大赦，改年号为青龙。
不过，石闵的举动并没有得到朝中大臣的认同，此后太宰赵庶、太尉张举、中军将军张春、光禄大夫石岳、抚军将军石宁、武卫将军张季以及公侯、卿、校尉、龙腾等一万多人，纷纷逃离邺城，出奔到襄国新兴王石祗那里，而汝阴王石琨也逃奔冀州（河北省中部，治所当在河北省冀州市）。此外，石赵帝国驻扎在各地的实力派均不响应李闵（石闵）的命令，例如占据邺城西北面通往并州的滏口（太行八陉之一，在河北省邯郸市峰峰矿区，为邺城西出太行的要道）的抚军将军张沈；驻守在石渎（在邺城城西二十公里）的卫军将军张贺度；驻守邺城南面的黎阳（河南省浚县）的建义将军、段末柸之子段勤；据守桑壁（河北省平山县东南）的宁南将军杨群；驻守阳城（河南省登封县东南）的镇南将军刘国；据守陈留（河南省开封市东）的段兰之子段龛；驻守在滠头（河北省枣强县东北）的羌族头领姚弋仲；驻守在枋头（河南省淇县东南淇门渡）的氐族头领蒲洪。这些每人都拥有数万部队，均不听从李闵（石闵）的号令。
这时，解决了石苞问题的车骑将军王朗和将军麻秋正从长安赶回洛阳。汉人麻秋在行军的途中接到了“杀胡令”后，他按照要求，将王朗军中的一千多胡人诛杀，王朗见状，也逃奔襄国，投靠了石祗；而麻秋则率众继续北上，准备回到邺城，蒲洪让其儿子蒲健领兵截击，将麻秋抓获，以之为军师将军。
此时，逃往冀州的汝阴王石琨、太尉张举、车骑将军王朗率众七万南下讨伐邺城，大卫帝国大将军李闵率领一千多精锐骑兵，与来犯之敌在邺城城北交战，李闵手持双面均有刀刃的长矛，亲率骑兵飞马迎击，所向披靡，斩首三千多级，石琨等人大败而归。然后，李闵与李农又率领三万骑兵去攻击近在咫尺的张贺度。
永和六年（公元350年）闰一月，大卫皇帝李鉴（石鉴）秘密向抚军将军张沈等人写信，请求他们趁虚偷袭邺城。负责传书的宦官并没有去滏口，而是直接来到了李闵的军中，将这一情况报告给二人。李闵与李农立即率军返回，将李鉴逮捕处死，并将石虎的三十八个孙子全部诛杀，原石氏的皇族悉数被屠杀。
原石赵帝国内部这一连串令人眼花缭乱，目不暇接的政乱，让周边的各方势力产生了轻侮和觊觎之心，再一次北伐的机会似乎又已经降临了。